ACTIVACIÓN DE LOS MASTOCITOS

CASCADA DE SEÑALIZACIÓN 

¿SABIAS QUÉ?

Los MC han desarrollado una amplia gama de diversos mecanismos para hacer frente a los intrusos invasores y los factores endógenos dañinos. Estos incluyen almacenamiento y síntesis con una liberación posterior de mediadores inflamatorios, formación de trampas extracelulares de MC y fagocitosis.

En otra sección ya hablamos sobre los diferentes tipos de receptores que expresan los mastocitos ahora es momento de revisar las vías de señalización que estos realizan 

Receptores tipo Toll (TLR)

Los TLR reconocen una amplia gama de patrones moleculares asociados con bacterias, virus, protozoos o parásitos, así como diferentes factores endógenos que surgen como resultado de cualquier daño tisular.

La vía de señalización de los TLR suele basarse en dos mecanismos diferentes, que dependen de los adaptadores que contienen el dominio TIR (ligando N-terminal, C-terminal y IL-1R) y que son reclutados por los TLR, a saber, el gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y el adaptador que contiene el dominio TIR que induce el interferón (IFN)-β [TRIF o molécula adaptadora del receptor Toll-like 1 (TICAM-1)]. Conduce a la expresión de varias citoquinas e IFN de tipo I. La cascada de señales iniciada por el TLR activado es compleja, lo que permite regular este proceso en muchas etapas.

Receptores de lectina tipo C (CLR)

Desempeñan un papel fundamental en las estrategias de defensa antimicótica al detectar varias moléculas de carbohidratos presentes en las paredes celulares de los hongos. Ciertos CLR también poseen dominios de motivos de activación basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) o dominios de motivos de inhibición basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITIM) o no expresan claramente ninguno de estos dominios dentro de la cola citoplásmica.

Vías de señalización 

Receptores tipo NOD (NLR)

Los receptores tipo NOD suelen estar compuestos por cuatro dominios efectores N-terminales variables, que se utilizan para subdividir los NLR en cuatro grupos: el dominio de transactivación ácida (subfamilia NLRA), el dominio de repetición inhibidora baculoviral (subfamilia NLRB), el CARD (subfamilia NLRC) y el dominio de pirina (subfamilia NLRP). El dominio N-terminal realiza funciones efectoras al interactuar con otras proteínas. El dominio central de unión a nucleótidos NACHT (también denominado dominio NOD).

Vías de señalización de los NLR

El modelo actual asume que el paso crucial en la activación de los NLR es la auto-oligomerización del dominio N-terminal NACHT tras el reconocimiento de sus ligandos. A este paso le sigue el reclutamiento transitorio y la activación de la quinasa que contiene CARD, RIPK2 (también llamada RIP2/RICK), un potente activador de NF-κB y MAPKs, a través de la interacción CARD-CARD. El reclutamiento de RIPK2 conduce a la activación del NF-κB y del complejo inhibidor de la NF-κB-(IκB-) quinasa (IKK) mediante la fosforilación y la ubiquitinación de IκBα. Esto se consigue a través del reclutamiento de la ubiquitina ligasa E3 TRAF6 a RIPK2, seguido de la autoubiquitinación de TRAF6, la poliubiquitinación de RIPK2 y la señalización y activación del complejo TAK1 dependiente de la ubiquitinación. El complejo TAK1 activado promueve la poliubiquitinación tipo K63 de IKK-β, lo que culmina en la degradación del represor IκB del NF-κB, la translocación del NF-κB al núcleo y la transcripción de genes proinflamatorios. 

Receptores tipo RIG (RLR)

Los RLR son una familia de helicasas de ARN de caja DExD/H que funcionan como sensores citoplasmáticos de ARN viral. Hasta ahora, se han identificado tres miembros de la familia RLR: RIG-I, MDA5 (factor 5 asociado a la diferenciación del melanoma) y LGP2 (laboratorio de genética y fisiología 2). 

Vías de señalización de RLR

En la vía de RIG-I, la unión del ARN es modulada por la poliubiquitinación con TRIM25 y Riplet (RNF135) que actúan como ubiquitina ligasas E3. Median la unión covalente de las cadenas de poliubiquitina ligadas a K63. Los CARDs de RIG-I y MDA5 desencadenan cascadas de señalización al interactuar con el adaptador N-terminal que contiene CARDs, el IFN-β-estimulador 1 (IPS-1/MAVS/CARDIF/VIsA) localizado en la membrana mitocondrial. La dimerización de IPS-1 activa a TRAF-2, TRAF-6 y TRADD, que recluta a TRAF-3 y al activador de NF-κB asociado a miembros de la familia TRAF (TANK) para desencadenar la activación de la quinasa de unión al tanque-1 (TBK1) y la quinasa I κB épsilon (IKK-ε).